Immunité innée et adaptative (SVT Terminale S)

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PLAN :
A. La réaction inflammatoire, un exemple de réponse innée
I. Introduction
II. Immunité innée et immunité adaptative
1. Deux mécanismes immunitaires
2. Des cellules spécialisées pour chaque type de réponse
III. La réaction inflammatoire, première ligne de défense
1. Des symptômes bien identifiables
2. La reconnaissance des agents pathogènes
3. Des médiateurs chimiques pour organiser la réponse immunitaire
4. La phagocytose, une réponse à la multiplication de l’agent infectieux
IV. La préparation de la réaction adaptative
1. Les cellules dendritiques et la présentation de l’antigène
2. Le recrutement des cellules de l’immunité adaptative
VI. Aider l’organisme à contrôler l’inflammation
1. les anti-inflammatoires non-stéroïdiens      
2. Les anti-inflammatoires stéroïdiens

B. L’immunité adaptative, prolongement de l’immunité innée
I. Une immunité spécifique assurée par des lymphocytes
II. De la détection de l’antigène à la reproduction de cellules effectrices
1. L’anticorps
2. La reconnaissance de l’antigène ou sélection clonale et amplification clonale
3. La différenciation en cellules effectrices
III. L’élimination de l’antigène et la mise en mémoire
1. Les anticorps soluble et l’élimination de l’antigène
2. La destruction des cellules « indésirables » de l’organisme par les LTc
3. La mise en mémoire du contact avec l’antigène
IV. L’acquisition de répertoire immunitaire

C. Le phénotype immunitaire au cours de la vie
I. La mémoire immunitaire
II. La vaccination, une mise en mémoire
III. L’évolution du phénotype immunitaire
1. Une diversité remarquable du répertoire immunitaire
2. Une interaction entre génotype et environnement

A. La réaction inflammatoire, un exemple de réponse innée

I. Introduction

Le corps humain possède un milieu intérieur. Pour se protéger du milieu extérieur, le corps utilise des barrières :
  • les symbiotes (bactéries vivant en permanence sur la peau, dans les flores intestinales et vaginales) qui détruisent les pathogènes potentiels ;
  • des organes tournés vers l’extérieur comme la peau et les muqueuses formants la frontière du corps avec les milieux extérieurs.
Cependant, parfois les pathogènes arrivent à franchir ces barrières ou proviennent de l’intérieur (les cellules cancéreuses). Suite à la perception du danger, le système immunitaire agit alors pour permettre le retour à une situation normalisée c’est-à-dire au maintien de l’intégrité de l’organisme.

Ainsi la bonne santé d’un individu résulte d’un équilibre dynamique entretenu par des réactions immunitaires en réponse à des dérèglements internes ou à des agressions du milieu extérieur (physique, chimique ou biologique).

Au-delà de ce constat, plusieurs questions se posent :
  • comment le système immunitaire identifie les composants de l’organisme et celles qui n’en font pas partie ?
  • quels sont les constituants du système immunitaire aux différentes échelles du phénotype ?
  • comment agissent ces constituantes face au danger que constitue une agression ?
II. Immunité innée et immunité adaptative

1. Deux mécanismes immunitaires  


Chez les vertébrés, deux mécanismes sont mis en jeu.

L’immunité innée, génétiquement hérité ne nécessite pas d’apprentissage préalable et est présente dès la naissance. On la retrouve chez tous les animaux (invertébrés et vertébrés). Elle repose sur des mécanismes de reconnaissance (récepteurs membranaires) et d’actions (utilisation de médiateurs chimiques, phagocyte) très conservés au cours de l’évolution. C’est la première ligne de défense de l’organisme. Les modes d’action sont stéréotypés

L’immunité adaptative est propre aux vertébrés. Elle est spécifique à l’agresseur rencontré.

2. Des cellules spécialisées pour chaque type de réponse 

Dans le cas de la réponse innée, ce sont des macrophages, les cellules dendritiques et les mastocytes, situés dans les tissus, mais également les granulocytes situés dans le sang. Elles sont appelées les cellules sentinelles.

La réponse adaptative fait intervenir les lymphocytes B et T qui circulent dans le sang et dans la lymphe.

III. La réaction inflammatoire, première ligne de défense

1. Des symptômes bien identifiables 

Lorsqu’on s’enfonce une épine dans le doigt : il y a souvent contamination par des bactéries (ou autres…). On observe rapidement que ce processus s’accompagne de l’apparition d’une rougeur, de chaleur, d’un gonflement et de douleur. A chaque fois on fait les mêmes observations.

Les chercheurs ont baptisé ces symptômes stéréotypés : réaction inflammatoire aiguë. Elle fait suite à l’infection ou à la lésion d’un tissu et met en jeu des cellules immunitaires et des molécules (= médiateurs chimiques de l’inflammation) à l’origine de symptômes.


Cellules à l’origine de ce processus
Mécanisme mis en œuvre
« Intérêt » pour la gestion de l’infection
Rougeur
Des mastocytes produisent de l’histamine
Dilation des vaisseaux suite à l’action de l’histamine (=vasodilatation)
Augmenter la perméabilité des vaisseaux avoisinants.
Amener d’avantage de cellules et molécules immunitaires sur le lieu de l’inflammation.
Chaleur
Des mastocytes produisent de l’histamine
Dilation des vaisseaux suite à l’action de l’histamine (=vasodilatation)
Augmenter la perméabilité des vaisseaux avoisinants.
Amener d’avantage de cellules et molécules immunitaires sur le lieu de l’inflammation.
Gonflement

Sortie de plasma sanguin dans les tissus avoisinants (œdème)
Amener d’avantage de cellules et molécules immunitaires sur le lieu de formation
Exercer une pression sur les nocicepteurs pour déclencher la phase douloureuse.
Douleur
Les nocicepteurs
Emission de messages nerveux vers le SNC (le système nerveux central) suite à la stimulation des nocicepteurs par la prostaglandine provenant des tissus lésés et par le gonflement.
Amplification de la vasodilatation et de l’œdème.


Les mécanismes observés appartiennent à ce que l’on appelle : immunité innée. Elle est présente dès la naissance de l’individu.

2. La reconnaissance des agents pathogènes 

Lors d’une infection l’organisme réagit rapidement grâce à l’immunité innée. Des cellules capables de phagocytose, que l’on qualifie de phagocyte, vont sur le lieu de l’agression et élimine les pathogènes présents. Les phagocytes sont un terme généraliste regroupant toutes les cellules immunitaires capables de faire la phagocytose.

Tous les tissus de l’organisme hébergent des cellules dites sentinelles (macrophages, cellules dendritiques et mastocytes). Lors de l’intrusion d’un pathogène, elles sont les premières à détecter sa présence.

Les pathogènes présentent des molécules sur leur paroi et leur membrane reconnues par des récepteurs PRR insérés dans la membrane plasmique des cellules sentinelles. Dès qu’il y a identification, le pathogène se trouve fixé aux récepteurs et donc à la cellule sentinelles. Aussitôt cette dernière produit des médiateurs chimiques. 

3. Des médiateurs chimiques pour organiser la réponse immunitaire 

Ces médiateurs diffusent dans les tissus environnants et ont deux rôles complémentaires.

Les cytokines activent les cellules immunitaires et les chimiokines attirent les cellules immunitaires innées (granulocyte) vers le lieu de l'agression et induisent la capacité à faire la phagocytose. Ils stimulent l’endothélium (couche interne des vaisseaux sanguins) qui va produire des protéines (la sélectine) qui vont permettre le franchissement de la paroi du vaisseau sanguin par les cellules immunitaires (les monocytes deviennent des macrophages). Ce processus s’appelle la diapédèse.

Il en résulte une amplification de la réponse. 

4. La phagocytose, une réponse à la multiplication de l’agent infectieux 

Les phagocytes s’accrochent aux pathogènes par des récepteurs situés sur des prolongements cytoplasmiques. Grâce à ceux-ci, ils l’entourent puis l’intègrent dans une vacuole digestive. En général le pathogène est digéré, la phagocytose permet aussi de faire disparaître les cellules mortes et les débris des cellules de tissus lésés.

L’immunité innée, génétiquement hérité ne nécessite pas d’apprentissages préalables et est présente dès la naissance. On la retrouve chez tous les animaux (invertébrés et vertébrés). Elle repose sur des mécanismes de reconnaissance (récepteurs membranaires) et d’actions (utilisation de médiateurs chimiques, phagocyte) très conservés au cours de l’évolution. C’est la première ligne de défense de l’organisme.

IV. La préparation de la réaction adaptative

1. Les cellules dendritiques et la présentation de l’antigène

Alors que l’immunité innée est largement rependue chez les êtres vivants, l’immunité adaptative est propre aux vertébrés. A la différence de l’immunité innée, la réponse adaptative est spécifique à l’agresseur rencontré. A la fin de la réaction, le phénotype immunitaire de l’individu est modifié grâce à la mise en mémoire de l’agression antérieure. 

L’immunité adaptative complète l’immunité innée. Les défenses adaptatives associées aux défenses innées permettent normalement d’éliminer la cause du déclenchement de la réaction immunitaire.

Remarque : le phénotype immunitaire d’un individu se forme au gré des expositions aux agressions (plus précisément les antigènes) à et permet son adaptation à l’environnement. La vaccination permet d’agir sur ce phénomène.

Définition : antigène = molécule reconnue comme étrangère à l’organisme soit circulant dans le plasma, soit fixé sur une membrane plasmique.

2. Le recrutement des cellules de l’immunité adaptative 

En plus d’être constitué de cellules, de molécules, le système immunitaire est formé également d’organes : les organes lymphoïdes. A l’intérieur des ganglions lymphatiques on trouve des lymphocytes. Ces cellules appartiennent à deux catégories : les lymphocytes T originaires du thymus et les lymphocytes B originaires de la moelle osseuse.

Lors d’une infection, les cellules dendritiques situées dans les tissus lésés détectent les pathogènes présents et les phagocytent. Ces cellules vont activer en émettant des médiateurs chimiques les autres effecteurs de l’immunité innée. C’est une première ligne de défense qui agit d’abord seul puis se prolonge pendant la réaction immunitaire.

Parallèlement certaines cellules dendritiques vont quitter les zones lésées et rejoindre les ganglions lymphatiques. A l’intérieur de ceux –ci ils rejoignent les lymphocytes et leur présentent des marqueurs bactériens associés aux molécules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité).

Aussitôt certains lymphocytes se multiplient par mitose dans les ganglions d’où le gonflement de ces organes. Les cellules sélectionnées vont alors se mettre à lutter contre la pathogène. Par conséquent la réaction inflammatoire aiguë prépare également le déclenchement de l’immunité adaptative.

VI. Aider l’organisme à contrôler l’inflammation

1. les anti-inflammatoires non-stéroïdiens

Définition
  • un médicament antalgique : c’est un médicament qui atténue la douleur on le donne pour les petites blessures : aspirine, paracétamol ;
  • un médicament anti-inflammatoire : c’est un médicament qui lutte contre une inflammation, en général il permet de diminuer la production de prostaglandines ;
La réaction inflammatoire aiguë est un mécanisme essentiel. Elle fait suite à l’infection ou à la lésion d’un tissu et met en jeu des molécules à l’origine de symptômes stéréotypés : la rougeur, la chaleur, le gonflement, la douleur.

Cependant parfois ces effets sont tels qu’il convient de contrôler son action par l’intermédiaire de médicaments : les antalgiques et les anti-inflammatoires (paracétamol, ibuprofène). On voit que les molécules actives agissent au niveau des enzymes nécessaires à la production de médiateurs chimiques souvent ils bloquent les réactions associées à la production de ces médiateurs (prostaglandines, etc). Ainsi progressivement la rougeur, la chaleur, le gonflement, la douleur vont disparaître.
               
                2. Les anti-inflammatoires 

On a découvert vers 1850 le pouvoir anti-inflammatoire des hormones stéroïdiennes produites par les glandes surrénales. Elles ont le même mode d’action que les antalgiques et les anti-inflammatoires  précédents. Il existe  de nombreux stéroïdes de synthèses mais elles ont des effets secondaires et nécessitent un suivie médical strict.

Remarque : la limite entre antalgique et anti-inflammatoire est floue, il arrive souvent que des molécules aient les deux rôles (exemple : l’acide acétylsalicylique).

B. L’immunité adaptative, prolongement de l’immunité innée

I. Une immunité spécifique assurée par des lymphocytes

L’immunité adaptative est une immunité spécifique car la réaction immunitaire est dirigée contre un seul antigène. Elle est assurée par des lymphocytes qui représentent 20% à 40% des leucocytes. 

On distingue deux types de lymphocytes  différents par la nature de leurs récepteurs membranaires qui détermine leur fonction : lymphocytes B ou lymphocytes T (divisés en LT CD4 et LT CD8).

La protection de l’organisme contre un « agresseur » est assurée :
  • soit par des molécules solubles présentes dans le sang et dans la lymphe, on parle d’immunité à médiation humorale.
  • soit par certains lymphocytes directement (immunité à médiation cellulaire).
Dans tous les cas, il y a systématiquement coopération pour aboutir à l'élimination de l'agresseur.
 


Remarque : les récepteurs et les marqueurs sont des protéines. Ils sont répartis uniformément tout autour de la cellule et non par zone comme semble le montrer les schémas ci-dessus.

II. De la détection de l’antigène à la reproduction de cellules effectrices

1. L’anticorps 

On constate grâce à l’électrophorèse, la présence et la forte concentration en immunoglobuline dans le sang du malade par rapport à l’individu sain.

Ainsi le médecin sait immédiatement qu’il y a une réponse immunitaire adaptative, plus précisément à médiation humorale, c’est-à-dire par l’intermédiaire de molécules (les immunoglobulines).

Une immunoglobuline présente une forme en Y dû à la présence de quatre chaînes : deux lourds H (pour heavy) et deux légère L (pour light). Celles-ci sont formées d’acides aminés.

Chaque chaîne présente également deux parties :
  • une partie variable aux extrémités des bras du Y. cette grande variabilité est due au fait que cette zone est hautement mutagène, ce qui confère aux immunoglobulines une grande capacité d’indentification d’antigènes.
  • une partie constante à la base du Y fixée à la membrane plasmique des lymphocytes B.


Remarque : Il existe deux types d’anticorps, les immunoglobulines membranaires fixées dans la membrane plasmique des lymphocytes B et les immunoglobulines circulant dans le sang et dans la lymphe produite par les plasmocytes.

Remarque : Les plasmocytes sont à l’origine des lymphocytes B qui ont subis une différentiation suite à l’identification d’un pathogène. L’activation des lymphocytes B se fait directement. Elle ne nécessite pas la présentation d’un fragment antigénique par les cellules dendritiques.

2. La reconnaissance de l’antigène ou sélection clonale et amplification clonale 

Les cellules présentatrices d’antigènes (= CPA) présentent l’association CMH-antigène aux lymphocytes ganglionnaires qui alors vont s’activer. Ces derniers peuvent devenir effecteurs qu’après une première rencontre avec l’antigène. Ce processus permet d’éviter que le système immunitaire (principalement l’immunité adaptative) ne se déclenche contre des molécules de l’organisme ou de ses symptômes.

Ainsi dans un premier temps, les CPA vont activer uniquement les lymphocytes capables de reconnaître grâce à leur récepteur T spécifique l’antigène. C’est la sélection clonale. Les autres restent en sommeil.

Ensuite les lymphocytes T sélectionnés vont se multiplier par mitose (= division cellulaire) c’est l’amplification clonale.

Remarque : les lymphocytes B ne possèdent pas de récepteurs T cependant ils sont capables d’identifier par eux-mêmes l’agresseur, ce qui les rend indépendants des cellules présentatrices d’antigènes.


CPA = Cellule Présentatrice d’Antigène = cellule dendritique ayant phagocyté une bactérie et présentant aux cellules immunitaires du ganglion, les antigènes bactériens.

3. La différenciation en cellules effectrices

La différenciation des LyB 

Les lymphocytes B produisent des anticorps membranaires (récepteurs B) ils sont efficaces lors d’un contact direct avec des antigènes du pathogène mais ils ne peuvent agir à distance.

Les lymphocytes B sélectionnés, multipliés se différencient en deux populations cellulaires :
  • les plasmocytes, cellules spécialisées dans la synthèse des anticorps circulants (5000 molécules produites par seconde). Ces derniers peuvent rejoindre les antigènes quel que soit l’endroit où ils se trouvent dans l’organisme. Ils sont à l’origine des complexes immuns qui sont détruits par les phagocytes. 
  • les lymphocytes B mémoires, cellules à longue durée de vie, non sécrétrices d’anticorps permettent de conserver en mémoire l’agression. Ultérieurement ils permettent une réaction immunitaire plus rapide, plus importante face à un même agresseur.
La différenciation des LyT 

Les LT CD8 une fois sélectionnée par les CPA se multiplient puis se différencient en LTc (lymphocyte T cytotoxique), cellules à durée de vie courtes capable de « tuer » toute cellule « anormale » et en cellules mémoires.

Les LT CD4, une fois sélectionnées, se transforment en LTa (lymphocyte T auxiliaire) qui vont produire des molécules : les interleukines 2 (IL2). Les interleukines 2 stimulent les mitoses chez les lymphocytes B, LT CD4 et LT CD8. La différenciation en plasmocyte, en LTc, LTa (lymphocytes auxiliaires) s’en trouve accélérée.

III. L’élimination de l’antigène et la mise en mémoire

1. Les anticorps solubles et l’élimination de l’antigène 

Une infection se traduit par une augmentation de la concentration en immunoglobuline dans le sang (ou dans le sérum). Celle-ci caractérise la réaction immunitaire à médiation humorale. L’individu est alors dit séropositif à la grippe.

La spécificité d’un anticorps est liée à sa capacité de liaison avec un antigène : c’est la réaction antigène-anticorps. Le test d’Ouchterlony ou le test d’immunodiffusion permet de mettre en évidence cette liaison antigène/anticorps.

Ce teste est basé sur deux principes :
  • les molécules se diffusent dans la gélose à partir de chacun des puits ;
  • lorsque les anticorps se lient à un antigène ; il se forme un arc de précipitation entre le puit contenant l’antigène et le puit contenant l’anticorps : l’association entre ces molécules produit un complexe insoluble et visible : le complexe immun.

L’anticorps anti-antigène ne fait que neutraliser l’antigène mais la formation des complexes immuns va faciliter l’élimination de l’agent pathogène circulant dans le milieu extracellulaire par phagocytose.

Ainsi dans ce cas, les deux immunités, adaptative (production d’anticorps) et innée (phagocytoses) sont complémentaires.



2. La destruction des cellules « indésirables » de l’organisme par les LTc 

Les lymphocytes B et les plasmocytes sont capables de détruire bon nombre de pathogènes, pourtant ils sont inefficaces contre des cellules cancéreuses et infectées par un virus. 

Ce rôle est dévolu aux LT CD8. Ces cellules une fois sélectionnées par les CPA se multiplient puis se différencient en LTc (lymphocyte cytotoxique) et en cellules mémoires. Les LTc vont rejoindre les cellules indésirables et les détruire soit par apoptose (perfore la membrane de la cellule cible) soit par cytolyse (signaux qui déclenchent une autodestruction)

Cependant pour accélérer la réponse immunitaire une autre catégorie de cellules intervient les LT CD4. Une fois sélectionnées, multipliées, elles vont produire des molécules : les interleukines 2 (IL2)

Les interleukines 2 stimulent les mitoses chez les lymphocytes B, LT CD4 et LT CD8. La différenciation en plasmocyte, en LTc, LTa (lymphocytes auxiliaires) s’en trouve accélérée. 
3. La mise en mémoire du contact avec l’antigène

Parallèlement pour chacune des populations cellulaires, des cellules mémoires sont créées. Le souvenir d’une agression passé persiste. Les LB activés deviennent des LB à durée de vie longue, les LB mémoires. De façon comparable, certains LTc et LTa peuvent se transformer en cellules mémoire à durée de vie longue.


Ces cellules mémoires persistent lorsque l’antigène a disparu et sont beaucoup plus nombreuses que les LB et les LT initialement présent et spécifique à l’antigène.

Remarque : la production aléatoire de lymphocytes naïfs est continue tout au long de la vie mais au fils du temps le pool des lymphocytes mémoires augmente. 

Remarque : la vaccination est directement liée à une stimulation de la mémoire immunitaire


IV. L’acquisition de répertoire immunitaire 

Les cellules de l’immunité adaptative présentent une grande diversité. Elles sont produites aléatoirement par des mécanismes génétiques complexes qui permettent de répondre à une multitude de molécules. Les gènes à l’origine des immunoglobulines sont morcelés en fragments. Au cours de la maturation les fragments géniques sont recombinés formants des combinaisons géniques uniques c’est-à-dire un gène unique. Ainsi, chaque lymphocyte B ne produit qu’un seul et unique type d’anticorps.

Par la suite les lymphocytes B potentiellement nuisible à l’organisme (= auto-réactif) sont éliminés. Ainsi seuls les lymphocytes B utiles à l’organisme (répresseur) sortent de la moelle osseuse. Il existe donc des milliards de clones de lymphocytes B dans le corps humain.

La maturation du système immunitaire résulte d’un rééquilibre dynamique entre la production de cellules de répression et l’élimination de cellules auto-réactives.

Remarque : les lymphocytes T présentent un processus analogue la maturation et l’élimination des lymphocytes T potentiellement dangereux à l’organisme se font dans le thymus.

C. Le phénotype immunitaire au cours de la vie

I. La mémoire immunitaire 

Un individu bénéficie d’une immunité acquise à la suite d’un premier contact. Notre système immunitaire garde en mémoire  les agressions subies par l’organisme.

Au cours d’une réponse immunitaire adaptative, les LB et les LT ayant reconnu l’antigène se multiplient et se transforment en cellules effectrices à durée de vie limitée. Certains persistent dans l’organisme sous forme de « lymphocytes mémoire » à longue durée de vie. Ils permettent une réponse secondaire à l’antigène plus rapide et quantitativement plus importante qui assure une protection de l’organisme vis-à-vis de cet antigène.

II. La vaccination, une mise en mémoire 

Le VIH agit au niveau de l’immunité adaptative en détruisant prioritairement les lymphocytes T CD4. Par conséquent ces cellules ne peuvent plus se différencier (ni les cellules effectrices ou mémoires). La sécrétion d’interleukine 2 devient déficiente. Les LT CD8 et LB ne sont plus stimulés. Certes dans un premier temps, ces dernières font face aux agresseurs potentiels mais rapidement les défenses de l’organisme sont débordées d’où le développement de maladies opportunistes.

La création d’un vaccin pourrait se révéler efficace. Le but de la vaccination est de déclencher une mémorisation d’une agression passé. Le souvenir de l’agression est conservé en mémoire grâce à des cellules spécifiques à longue durée de vie. Cette mémoire immunitaire permet une réponse secondaire à l’antigène plus rapide et quantitativement plus importante qui assure une protection de l’organisme vis-à-vis de cet antigène.
               
Le vaccin anti-VIH doit être constitué :
  • de produits immunogènes mais non pathogènes (morceaux de virus, virus atténué, etc…)
  • d’adjuvants qui déclenchent la réaction innée indispensable à l’installation de la réaction adaptative. 
La production aléatoire de lymphocytes naïfs est continue tout au long de la vie mais au fil du temps, le pool des lymphocytes mémoire augmente. 
Définition : pool : répertoire immunitaire.

III. L’évolution du phénotype immunitaire

1. Une diversité remarquable du répertoire immunitaire 

Les cellules de l’immunité adaptative sont produites aléatoirement par des mécanismes génétiques complexes qui permettent d’obtenir une variété quasi infinie de lymphocytes B et T. Les gènes à l’origine des immunoglobulines sont morcelés en fragments. Au cours de la maturation les fragments géniques sont recombinés formants des combinaisons géniques uniques c’est-à-dire un gène unique.

Par la suite la production aléatoire de ces lymphocytes « naïfs » est complétée par une sélection sévère. En effet les lymphocytes B potentiellement nuisible à l’organisme (=auto-réactif) sont éliminés. Ainsi seuls les lymphocytes B utiles à l’organisme (répresseur) sortent de la moelle osseuse. Il existe donc des milliards de clones de lymphocytes B dans le corps humain.

L’ensemble constitue le répertoire immunitaire. 

2. Une interaction entre génotype et environnement 

Le phénotype immunitaire évolue au cours de la vie.

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